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가속노화 시험 (Accelerated Aging Theory)

- 가속보존동안 물질의 반응이 아레니우스 반응속도(Arrhenius reaction rate function)에 따른다

가정에 기초를 두고 가속노화지수 온도 10°C 변화에 따른 반응속도 변화의 비율(Q10) 이용해서 결정한다.

아레니우스 반응속도 함수

온도 10°C 상승 또는 하강 될 때 화학반응속도가 2배 또는 1/2배 변한다는 이론

가속노화계수를 먼저 구해야 한다! AAF 공식이 아래와 같다는 것만 알아두자! 

가속노화계수(AAF) : Accelerated Aging Factor 

멸균보호시스템의 물성변화를 실시간(RT, real time) 환경에서 보관된 상태와 동일수준으로 얻기 위해

추정 또는 계산된 시간의 비율

TAA =가속노화온도 (°C)

TRT =  실온보관온도 혹은 주변 온도 (°C) 

(예시)

가속노화온도(TAA)-실온보관온도(TRT)를 구하면 되는데

재료에 따라서 온도에 따라 예민할 수 있기 때문에 재료가 가속노화온도 60도에서는 어느정도 괜찮겠다고

생각한다면 TAA=60°C애 실온보관온도 30°C라고하면 TRT=30°C Q10=2라고 하면

TAA-TRT=30인데다가 10나누면 3이 나오면 2의 3제곱은 8이 된다.

여기서 Q10이 왜 2일까? Q10의 정의를 찾아보니까

Q10은 온도가 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수

Q10을 결정하는 것

다양한 온도에서 재질을 시험하고 온도 10℃ 변화에 대한 반응율 차이를 설정하는 것을 포함한다.

재질의 퇴화에 대한 운동학적 모델링은 복잡하고 어려운 과정이며 이 규정에 포함되지 않는다.

▶ 규정에서도 포함되지 않는다고 나와있다. 다루기 어려운과정이기 때문에 

주로 시험기관에서 2로서 많이들 제시를 했었다. 일단 Q10은 시험기관에 물어보도록 하자!

(예시2)

▶ 장기보존시험과 동일한 결과로 얻기 위한 시간의 비율이다!

유효기간 2년짜리를 가혹한 조건(더 높은 온도)등으로 설정해서 2년에서

100일로 단축해서 시험을 하는 걸로 생각하면 이해가 쉽다.

AAF가 5가 나왔다고 하면 3년짜리 365*3=1095일이니까

1095/5=219일 짜리의 가속노화시험을 한다고 보면된다!

(예시3)

가속노화온도(TAA) = 40도 / 실온환경온도(TRT) = 20도, Q10=2라고 하면

가속노화온도(TAA)-실온환경온도(TRT)=20 / 20/10=2

가속노화계수(AAF) = 2의 2제곱= 4

제품의 의도된 유효기간(사용기간)이 2년이라고 하면 730/4= 182.5일이 나온다.

그렇게되면 시작일(0일)-91일-182일 되는날 3번의 기록을 측정해주면 된다.

만약 가속노화온도를 더 높이게 되면 어떻게 될까?

가속노화온도(TAA) = 50도 / 실온환경온도(TRT) = 20도, Q10=2라고 하면

가속노화온도(TAA)-실온환경온도(TRT)=30 / 20/10=3

가속노화계수(AAF) = 2의 2제곱= 8

제품의 의도된 유효기간(사용기간)이 2년이라고 하면 730/4= 91.25일이 나온다.

그렇게되면 시작일(0일)-45일-91일 되는날 3번의 기록을 측정해주면 된다.

아레니우스 공식에 따라서 10도 상승하니까 화학반응속도가 2배로 빨라져 

가속노화 시간은 1/2로 줄어든다는 것을 확인할 수 있다. 

가속노화시험 실제 방법

이전에 봤던 가속노화시험은 실제로 어떻게 진행하는지 보자.

https://toucrew.tistory.com/57?category=846303

법제처에 의료기기의 안정성시험 기준에 보면 아래와 같은 가속노화시험에 대한 자세한 내용이 나온다.

가속노화시험 의미를 다시 새겨보자.

제품의 실제 보존기간과 상응되도록 짧은 기간 동안 시험하기 위하여 가혹한 온도조건 등에서 의료기기의 화학적 또는 물리적 퇴보속도를 높이도록 계획한 안정성시험

아래에는 용어의 의미를 알아야 한다.

[별표 1] 가속노화시험 방법

영점시간 (t0) (zero time) : 노화시험의 초기점 

Q10 : 온도 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수

Tm : 용융온도

Tg : 유리전이온도(glass transition temperature)

Tα는 알파온도 또는 열변형온도

▶ 이 규정에서 사용하는 가속노화이론(Accelerated Aging Theory)의 특성

(1) 재질의 가속노화는 시간경과에 따른 물성의 가속변화, 제품의 안전성과 성능 또는 멸균보호시스템과 관련된 물성 등을 나타내어야 한다.

(2) 노화시험에서 사용 재질 또는 멸균보호시스템은 상대적으로 단시간 내에 정규적인 환경에서의 조건보다 더 가혹한 조건으로 설정되어야한다.

(3) 가속노화 기술은 재질의 퇴화(deterioration)와 관련된 화학반응이 아레니우스 반응율 함수(Arrhenius reaction rate function)를 따른다는 가정에 기초를 두었으며, 이 함수는 균질(homogeneous)과정에서 온도 10°C 증가 또는 감소는 대략적으로 화학반응율의 2배 또는 1/2배가 변화된 결과를 가져옴을 말한다(Q10).

(4) Q10을 결정하는 것은 다양한 온도에서 재질을 시험하고 온도 10℃ 변화에 대한 반응율 차이를 설정하는 것을 포함한다. 재질의 퇴화에 대한 운동학적 모델링은 복잡하고 어려운 과정이며 이 규정에 포함되지 않는다.

(5) 가속노화시간(AAT)을 산정하는 습도계수는 가속노화시험에는 적용되지 않는다. 극한의 온도 및 습도환경은 전반적인 멸균보호시스템의 관점에 해당될 수 있다. 그러나 이러한 사항은 별도의 시험에서 평가되어야 하며 재질의 노화와는 상관관계가 없다. 가속노화시험에서의 습도를 사용하는 상세사항은 별표 3을 참조할 수 있다.

▶ 가속노화 계획 시 고려사항

▶▶ 재료의 특성

가속노화 이론과 그 적용은 포장 재료 성분과 직접적으로 관련이 있다.

가속노화시험의 결과에 영향을 미칠 수 있는 다음의 재료물성 등을 고려하여야 한다.

1) 성분

2) 형태(유리, 비결정질, 반결정체, 고결정체, % 결정도 등)

3) 온도 변화 (Tm, Tg, Tα)

4) 첨가물, 가공 첨가제, 촉진제, 윤활유, 잔류 용매, 혼합물

▶▶ 가속노화 계획 : 설계 지침

1) 초기 노화 요소들의 적절한 적용여부를 확인하기 위해 의료 기기 및 포장 재료의 특성에 기초한 한계 온도를 고려해야 한다.

사용된 온도는 포장 재료의 특성과 요구된 저장 상태에 기초해야 한다. 재료의 특성과 성분은 가속노화 한계온도를 설정하는 요소이다. 온도 선택은 재료의 어떠한 물리적 변형도 일어나지 않도록 제한하여야 한다.

2) 보관장소 또는 주변 온도 (TRT)는 실제 제품의 저장 및 사용되는 온도를 선택하여야 한다.

주. 이 온도는 대체적으로 20~25°C 범위에서 설정한다.

3) 가속노화온도 (TAA)는 시험하려는 재료의 특징을 고려하여 가속노화시험을 위한 온도를 선택한다. 가속 온도가 높을 수록 가속노화계수(AAF)값은 커지며, 가속노화시간은 줄어든다. 단지 가속노화시간을 최소화하기 위해 노화 온도를 높이지 않도록 주의해야 한다. 지나친 고온은 실시간이나 실 저장 온도에서는 나타나지 않을 수도 있는 영향을 재료에 미칠 수 있다(별표 2 참조). 노화 온도를 선택할 때는 다음의 사항을 고려하여야 한다.

(1) 가속노화온도(TAA)는 재료를 변형시키거나 포장이 뒤틀리지 않는 범위 내에서 선택하여야 한다. 조사 중인 재료의 온도 변화를 고려하여야 한다. 예를 들어, 가속노화온도(TAA)의 선택은 Tg 이하 최소 10°C가 되어야 한다.

(2) 더 높은 온도가 적당하다는 근거가 없다면 가속노화온도(TAA)를 60°C, 혹은 그 이하로 유지하여야 한다. 결정도 함량이나 활성 산소, 과산화수소 분해 등과 같은 비선형 변화요소가 있는 중합체의 경우는 더욱 그러하다.

주. 액체를 담고 있는 포장이나 다른 휘발성 성분을 시험할 때는 안전상의 이유로 더 낮은 온도가 요구된다.

(3) 재료의 특성 상 고온의 노화가 불가능할 때는 장기보존 시험을 실시하여야 한다.

▶▶ 가속노화계수(AAF)는 다음과 같이 결정한다.

멸균보호시스템의 물성변화를 실시간(RT, real time)환경에서 보관된 상태와 

동일수준으로 얻기 위해 추정 또는 계산된 시간의 비율

1) 일반적이고 전통적인 방법으로 노화계수를 계산하는 경우에는 Q10값을 2로 한 아레니우스 식을 사용한다.

주. 조사 중인 시스템이 문헌상에 충분히 특징이 잘 나타나 있다면 더 활동적인 반응율 계수, 예를 들어 Q10 값을 2.2-2.5 범위 값을 사용할 수 있다. 손상 정도와 특성은 반응계수와 가속노화온도가 정당한 범위에 유지되고 있음을 보증하기 위하여 문헌에서 보고된 것과 유사하여야 한다.

2) 가속노화계수(AAF) 산정은 다음 식에 따라 측정한다.

AAF = Q10[(TAA-TRT)/10] (1)

TAA ≡ 가속노화온도 (°C)

TRT ≡ 주변 온도 (°C)

주. 상세한 적용 예는 별표 2를 참조

3) 실시간 노화와 등가를 확립할 필요가 있는 가속노화시간(AAT)은 설정된(요구된) 사용기간(유효기간)을 AAF값으로 나누어 계산한다.

가속노화시간(AAT)=설정된 (RT)/AAF (2)

주. 시간과 온도를 나타내는 그래프는 별표3을 참조. 또한 샘플시험계획을 세울 때 별표 3의 식(1)과 (2)를 사용한 계산 예를 참조할 것

4) 조사 중인 포장에 관한 정보가 거의 없을 때에는, 특정 초안에 대한 적절한 노화계수를 선택하기 위해 상기 지침을 사용 한다. 이 방법은 매우 짧은 사용기간(유효기간)을 보일 수 있기 때문에 제조업체의 위험 부담이 클 수 있다. 그러나 더 정확하고 활동적인 사용기간(유효기간) 예측은 쉽게 얻을 수 없기 때문에 지속적인 안전성을 최대화하기 위해 신중을 기해야 한다.

▶ 단계별 가속노화 시험방법

1) Q10 값을 선택한다.

Q10이란 온도 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수값을 선택한다

2) 사용기간(유효기간)을 설정한다.

3) 영점 시간을 포함하여 노화 시험시간 간격을 설정한다.

4) 시험조건, 보관 장소 온도(TRT), 가속노화온도(TAA)를 설정한다.

5) 습도조건이 사용되는 경우 상대습도 조건과 허용공차를 설정한다.

6) Q10, TRT, TAA를 사용하여 가속노화 시험기간을 측정한다.

7) 포장 재료의 특징, 접합강도, 완전성 시험, 시료수, 허용 기준을 설정한다.

8) TAA에서 시료를 노화시키고, 동시에 실시간 노화 상태(TRT)에서 시료를 두어 노화시킨다.

9) 초기 포장의 필요조건과 비교하여 가속노화 후의 포장 상태, 예를 들어 포장 봉합 강도, 포장 완전성 등을 평가한다.

10) 초기 포장의 필요조건과 관련하여 실시간 노화 후의 포장 및 포장수행 상태를 평가한다. AAF 방법은 포장의 장기 수행을 평가하기 위한 간단하고 전통적인 기술이나 모든 가속노화 기법들은 장기보존시험 자료로 확인되어야 한다.

http://www.law.go.kr/admRulSc.do?tabMenuId=tab107&query=%EC%9D%98%EB%A3%8C%EA%B8%B0%EA%B8%B0#liBgcolor31

자 이제 가속노화시험이다.

더 가혹한 조건 온도를 높이는 등의 방법으로 유효기간을 더 짧게 빠르게 해서

시험을 진행하는 것인데 몇 도로 해야되는지 기존에 시간에서 얼마나 단축될 수 있는지

궁금할 수 있다.

② 가속노화시험은 다음 각 호에 따라 실시한다.

1. 시험방법 : 제품의 특성 및 관련 정보를 고려하여 별표 1 또는 이와 동등이상의 국제규격에 따른 가속노화시험을 실시하여야 한다.

▶ 법제처 의료기기의 안정성시험 기준에 들어가면 별표 1이라고 시험방법이 나와있다.

사실상 읽어봐도 잘 모르는 경우가 많은데 보통 시험기관에 맡겨서

온도에 따라서 시험 일수나 샘플 검체나 로트 개수 등도 알아서 계산해주신다.

http://www.law.go.kr/admRulSc.do?tabMenuId=tab107&query=%EC%9D%98%EB%A3%8C%EA%B8%B0%EA%B8%B0#liBgcolor31

2. 로트선정

가. 보존기간 중 매 시점마다 안정성평가 시험항목을 평가하며, 평가가 적절히 이루어지도록 충분한 수의 검체를 확보하여야 한다.

나. 완제품의 제조공정과 동일한 방법으로 제조된 제품을 사용하며 검체수는 측정시기 및 시험항목에 따라 정할 것. 다만, 국제규격 등에서 최소 시점 로트수를 제시하는 경우 로트별로 검체수를 정하여 시험할 수 있다.

3. 측정시기 : 시험개시와 마지막 시점을 포함하여 최소 2개 시점을 설정하여 시험할 것. 다만, 원재료의 분해 또는 노화로 인한 물리·화학적 변화가 예상되는 경우에는 시험개시와 마지막 시점 이외에 제품의 특성에 따라 중간시점에서의 특정 측정시기를 추가하여 최소 3회 시점을 설정하여 시험할 수 있다.

▶ 로트 선정이나 측정시기 장기보존시험과 내용은 같다.

사실상 최소 2개지점, 물리화학적 변화가 시험 중에 변할 것 같은 것 3개지점

시험을 하라는 것인데 의료기기 허가 심사 첨부자료 안정성 시험 자료에서 예시를 참고하자!

4. 가속노화 시험자료를 바탕으로 시판된 제품에 대해서는 실제 사용 환경에서의 안정성을 조사하는 등의 품질관리를 하여야 한다.

자 그러면 이제 안정성에 관한 자료 즉 유효기간을 증명하기 위해서

어떤 시험 기준으로 시험을 해야하고 몇 개(로트)를 시험해야 되는지 언제 시험을 해야 하는지에

대한 간략한 기준이 나와있다. 아래 내용을 대충 이해했다면 

의료기기 허가 심사 첨부자료 가이드라인에 있는 안정성시험기준에 각종 예시들을 참고하자

일단 의료기기의 안정성시험 기준을 이해해야 가능하다.

제3조(시험방법) 

▶ 역시나 2가지 방법이 있다 장기보존시험, 가속노화시험 2가지!

먼저 장기보존 시험을 알아보자!

장기보존시험(Real-time testing)이란

제품의 실제 보관 조건에 설정하고자 하는 실제 사용기한 동안

제품을 노출시킨 후 안정 성을 평가하는 시험이다. 

① 장기보존시험은 다음 각 호에 따라 실시한다.

1. 시험방법 : 제조자가 표방하고자 하는 사용기간(유효기간) 동안 저장조건에 검체를 보존하여 안정성시험을 실시할 것. 저장조건은 제품의 저장, 운송, 사용 등의 과정에서 접하게 되는 환경조건 및 시간을 충분히 반영하도록 설정할 것.

▶ 유효기간만큼 지켜보면서 제품이 잘 보존되는지 보는 장기보존시험은

3년이 유효기간이면 3년동안 저장조건에서 보존해서 시험을 하라는 뜻이다.

2. 검체선정

가. 전체 시험 기간 동안 지속할 수 있도록 충분한 양의 검체를 준비하여야 하고 검체는 특정 시점에 회수하여 안정성 평가 시험항목을 평가할 것.

▶ 말이 좀 어려울 수도 있는데 검체(즉 유효기간을 확인해야 할 제품이나 포장지) 등이라고

생각하면 쉽다. 예를 들면 그 제품을 3년이라는 유효기간 동안 지켜보는데 

특정 시점이라는건 1년되었을 때, 2년되었을 때, 3년되었을 때 각 시점에 한번씩 회수에서

제품이 잘 보존되고 있는지 확인하라는 것이다.

나. 완제품의 제조공정과 동일한 방법으로 제조된 제품을 사용하며 검체수는 측정시기 및 시험항목에 따라 정할 것. 다만, 국제규격 등에서 최소 시험 로트수를 제시하는 경우 로트별로 검체수를 정하여 시험할 수 있다.

▶ 검체 수는 몇개를 해야할까? 좀 애매할 수 있다. 

의료기기 허가 심사 첨부자료 가이드라인에 있는 안정성시험기준에 각종 예시를 참고하거나

국내에서 유효기간시험을 진행하는 거라면 시험 접수하시는 분들에게 물어서 

샘플을 몇개나 시험을 해야하는지 물어봐도 괜찮을 것 같다.

사실상 시험을 맡길 때는 장기보존으로 하지않고 대부분 가속노화로 진행한다.

왜냐하면 빨리 끝내야 하기 때문. 오래 걸리는 시험이면 시험비용이 많이 들거니까.. 이하 생략

최소 시험 로트수가 정해져있다면 그렇게 해서 시험을 하면 된다.

3. 측정시기 : 시험개시와 마지막 시점을 포함하여 최소 2회 시점을 설정하여 시험할 것. 다만, 원재료의 분해 또는 노화로 인한 물리·화학적 변화가 예상되는 경우에는 시험개시와 마지막 시점 이외에 제품의 특성에 따라 중간시점에서의 특정 측정시기를 추가하여 최소 3회 시점을 설정하여 시험할 수 있다.

▶ 자 이제 시험을 시작하는데 유효기간 1년이다 라고 하면 예시로

시험 시작할 때(개시) 마지막 시점(1년 끝날 때) 최소 2회에서는 시험을 하라는 것이다.

다만 제품에 따라서 원재료 분해, 노화로 인해서 물리화학적 변화가 예상되는 제품일 경우에는 

3회(1년짜리면 최초, 6개월, 1년째 될 때 정해서 하라는 것)

어떤 시험을 해야되는지는 제4조 시험항목을 참고하면 된다.