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가속노화 시험 (Accelerated Aging Theory)

- 가속보존동안 물질의 반응이 아레니우스 반응속도(Arrhenius reaction rate function)에 따른다

가정에 기초를 두고 가속노화지수 온도 10°C 변화에 따른 반응속도 변화의 비율(Q10) 이용해서 결정한다.

아레니우스 반응속도 함수

온도 10°C 상승 또는 하강 될 때 화학반응속도가 2배 또는 1/2배 변한다는 이론

가속노화계수를 먼저 구해야 한다! AAF 공식이 아래와 같다는 것만 알아두자! 

가속노화계수(AAF) : Accelerated Aging Factor 

멸균보호시스템의 물성변화를 실시간(RT, real time) 환경에서 보관된 상태와 동일수준으로 얻기 위해

추정 또는 계산된 시간의 비율

TAA =가속노화온도 (°C)

TRT =  실온보관온도 혹은 주변 온도 (°C) 

(예시)

가속노화온도(TAA)-실온보관온도(TRT)를 구하면 되는데

재료에 따라서 온도에 따라 예민할 수 있기 때문에 재료가 가속노화온도 60도에서는 어느정도 괜찮겠다고

생각한다면 TAA=60°C애 실온보관온도 30°C라고하면 TRT=30°C Q10=2라고 하면

TAA-TRT=30인데다가 10나누면 3이 나오면 2의 3제곱은 8이 된다.

여기서 Q10이 왜 2일까? Q10의 정의를 찾아보니까

Q10은 온도가 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수

Q10을 결정하는 것

다양한 온도에서 재질을 시험하고 온도 10℃ 변화에 대한 반응율 차이를 설정하는 것을 포함한다.

재질의 퇴화에 대한 운동학적 모델링은 복잡하고 어려운 과정이며 이 규정에 포함되지 않는다.

▶ 규정에서도 포함되지 않는다고 나와있다. 다루기 어려운과정이기 때문에 

주로 시험기관에서 2로서 많이들 제시를 했었다. 일단 Q10은 시험기관에 물어보도록 하자!

(예시2)

▶ 장기보존시험과 동일한 결과로 얻기 위한 시간의 비율이다!

유효기간 2년짜리를 가혹한 조건(더 높은 온도)등으로 설정해서 2년에서

100일로 단축해서 시험을 하는 걸로 생각하면 이해가 쉽다.

AAF가 5가 나왔다고 하면 3년짜리 365*3=1095일이니까

1095/5=219일 짜리의 가속노화시험을 한다고 보면된다!

(예시3)

가속노화온도(TAA) = 40도 / 실온환경온도(TRT) = 20도, Q10=2라고 하면

가속노화온도(TAA)-실온환경온도(TRT)=20 / 20/10=2

가속노화계수(AAF) = 2의 2제곱= 4

제품의 의도된 유효기간(사용기간)이 2년이라고 하면 730/4= 182.5일이 나온다.

그렇게되면 시작일(0일)-91일-182일 되는날 3번의 기록을 측정해주면 된다.

만약 가속노화온도를 더 높이게 되면 어떻게 될까?

가속노화온도(TAA) = 50도 / 실온환경온도(TRT) = 20도, Q10=2라고 하면

가속노화온도(TAA)-실온환경온도(TRT)=30 / 20/10=3

가속노화계수(AAF) = 2의 2제곱= 8

제품의 의도된 유효기간(사용기간)이 2년이라고 하면 730/4= 91.25일이 나온다.

그렇게되면 시작일(0일)-45일-91일 되는날 3번의 기록을 측정해주면 된다.

아레니우스 공식에 따라서 10도 상승하니까 화학반응속도가 2배로 빨라져 

가속노화 시간은 1/2로 줄어든다는 것을 확인할 수 있다. 

▶ 기술문서와 함께 추가적으로 내야하는 자료의 종류로는 아래와 같다.

1. 제품 정보 관련정보

1) 기 허가 제품과 비교한 자료

2) 사용목적에 관한 자료

3) 작용원리에 관한 자료

4) 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

5) 외국의 사용현황 등에 관한 자료

2. 제품의 안전성 및 유효성(성능) 검증에 필요한 자료

1) 안전성 : 신뢰성이 확보된 시험기관이 해당 제품의 안전을 확인하기 위해 시험한 실측치 자료

- 전기·기계적 안전에 관한 자료

- 생물학적 안전에 관한 자료

- 방사선에 관한 안전성 자료

- 전자파안전에 관한 자료

2) 성능 : 제조자가 의도한 사용목적이 달성되도록 하기 위한 물리적·기계적 기능을 확인하기 위하여 시험한 실측치 자료

- 물리·화학적 특성에 관한 자료

- 성능에 관한 자료

3) 제품의 사용기간(유효기간)을 검증을 위한 자료

- 안정성에 관한 자료

4) 임상시험에 관한 자료

▶ 정리를 해보면 이렇게 나열할 수 있다.

▶ 하지만 제품마다 품목마다 이 자료들을 다 내야하는 걸까?

그렇다면 제품마다 품목마다 어떤자료를 내야하는지 가늠하기 어렵다면

법제처 의료기기 검색후 행정규칙 클릭 의료기기 허가 신고 심사등에 관한 규정

[별표 7] 기술문서 등 제출자료의 범위를 확인하자!

[별표 7] <기술문서 등 제출 자료의 범위> (제28조 관련)

▶ 파일을 확인하면 전기분야, 의료용품 두가지 및 중분류별로 나뉘어져있다.

전기를 사용하는 의료기기와 용품은 대략적으로는 이렇고 파일 아래로 내려보면 

품목별로도 있다.

중분류별 기술문서 자료 제출범위(105개)가 있으니 해당되는 중분류가 어딘지 확인해보자!

중분류를 모르겠으면 아래 링크참고!

만약 품목별로 나와있는 자료 범위에서 △가 있거나 잘 모르겠으면

의료기기안전정보원이나 식약처쪽 담당자에게 전화해서 물어보자!

의료기기 안전정보원은 홈페이지 조직도 부분에 인증본부에 연락해서 품목말하고 담당자 연결 부탁하거나

http://www.nids.or.kr/contents.jsp?page=NIDS-080

1577-1255 식약처 상담전화!

4번 의료기기 누르고 상담원에게 품목 말하고

허가 담당자 부서, 번호와 이름좀 알려달라고 하자!

★ 미리 첨부자료 파악하고 제출해야지 미리 준비가 가능하다!

https://toucrew.tistory.com/65?category=853558

<전기분야>

○ : 제출하여야 하는 자료, × : 면제되는 자료, △ : 개개 제품에 따라 판단하여야 하는 자료

주1) 임상을 통해서만 개량된 성능을 확인할 수 있는 경우(예: 의료용소프트웨어에 CAD(Computer Aided Diagnosis)기능이 추가되어 성능이 일부달라진 경우)

주2) 식약처장이 인정한 시험규격 이외의 규격을 설정한 경우

주3) 적용부위 및 조작방법이 달라 안전성․유효성 확인이 필요한 경우(예: 하지의 부분마비 환자의 보행기능을 개선하기 위하여 하지신경(배골신경, 대퇴신경 등)에 사용되는 전기자극기를 뇌․척수에 사용하는 경우)

주4) “방사선에 관한 안전성자료”는 방사선기기에 한함

※ 조합되거나 한벌 구성된 의료기기 또는 인체에 접촉하는 부분품이 있는 경우는 ‘의료용품분야’의 자료를 추가로 제출하여야 함

<의료용품분야>

○ : 제출하여야 하는 자료, × : 면제되는 자료, △ : 개개 제품에 따라 판단하여야 하는 자료

주1) 기 허가·인증된 제품에서 한번도 사용되지 않은 원재료를 사용하는 경우(예: 치과재료에 새로운 고분자 또는 금속을 적용하는 경우)

주2) 적용방법이 달라 안전성․유효성 확인이 필요한 경우(예: 개방되지 않은 창상에 적용하여 흉터를 최소화하는데 사용하는 점착성투명창상피복재를 개방된 창상에 사용하는 경우)

※ 조합되거나 한벌 구성된 의료기기 또는 전기를 사용하는 제품의 경우는 ‘전기분야’의 자료를 추가로 제출하여야 함

출처: 법제처

가속노화시험 실제 방법

이전에 봤던 가속노화시험은 실제로 어떻게 진행하는지 보자.

https://toucrew.tistory.com/57?category=846303

법제처에 의료기기의 안정성시험 기준에 보면 아래와 같은 가속노화시험에 대한 자세한 내용이 나온다.

가속노화시험 의미를 다시 새겨보자.

제품의 실제 보존기간과 상응되도록 짧은 기간 동안 시험하기 위하여 가혹한 온도조건 등에서 의료기기의 화학적 또는 물리적 퇴보속도를 높이도록 계획한 안정성시험

아래에는 용어의 의미를 알아야 한다.

[별표 1] 가속노화시험 방법

영점시간 (t0) (zero time) : 노화시험의 초기점 

Q10 : 온도 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수

Tm : 용융온도

Tg : 유리전이온도(glass transition temperature)

Tα는 알파온도 또는 열변형온도

▶ 이 규정에서 사용하는 가속노화이론(Accelerated Aging Theory)의 특성

(1) 재질의 가속노화는 시간경과에 따른 물성의 가속변화, 제품의 안전성과 성능 또는 멸균보호시스템과 관련된 물성 등을 나타내어야 한다.

(2) 노화시험에서 사용 재질 또는 멸균보호시스템은 상대적으로 단시간 내에 정규적인 환경에서의 조건보다 더 가혹한 조건으로 설정되어야한다.

(3) 가속노화 기술은 재질의 퇴화(deterioration)와 관련된 화학반응이 아레니우스 반응율 함수(Arrhenius reaction rate function)를 따른다는 가정에 기초를 두었으며, 이 함수는 균질(homogeneous)과정에서 온도 10°C 증가 또는 감소는 대략적으로 화학반응율의 2배 또는 1/2배가 변화된 결과를 가져옴을 말한다(Q10).

(4) Q10을 결정하는 것은 다양한 온도에서 재질을 시험하고 온도 10℃ 변화에 대한 반응율 차이를 설정하는 것을 포함한다. 재질의 퇴화에 대한 운동학적 모델링은 복잡하고 어려운 과정이며 이 규정에 포함되지 않는다.

(5) 가속노화시간(AAT)을 산정하는 습도계수는 가속노화시험에는 적용되지 않는다. 극한의 온도 및 습도환경은 전반적인 멸균보호시스템의 관점에 해당될 수 있다. 그러나 이러한 사항은 별도의 시험에서 평가되어야 하며 재질의 노화와는 상관관계가 없다. 가속노화시험에서의 습도를 사용하는 상세사항은 별표 3을 참조할 수 있다.

▶ 가속노화 계획 시 고려사항

▶▶ 재료의 특성

가속노화 이론과 그 적용은 포장 재료 성분과 직접적으로 관련이 있다.

가속노화시험의 결과에 영향을 미칠 수 있는 다음의 재료물성 등을 고려하여야 한다.

1) 성분

2) 형태(유리, 비결정질, 반결정체, 고결정체, % 결정도 등)

3) 온도 변화 (Tm, Tg, Tα)

4) 첨가물, 가공 첨가제, 촉진제, 윤활유, 잔류 용매, 혼합물

▶▶ 가속노화 계획 : 설계 지침

1) 초기 노화 요소들의 적절한 적용여부를 확인하기 위해 의료 기기 및 포장 재료의 특성에 기초한 한계 온도를 고려해야 한다.

사용된 온도는 포장 재료의 특성과 요구된 저장 상태에 기초해야 한다. 재료의 특성과 성분은 가속노화 한계온도를 설정하는 요소이다. 온도 선택은 재료의 어떠한 물리적 변형도 일어나지 않도록 제한하여야 한다.

2) 보관장소 또는 주변 온도 (TRT)는 실제 제품의 저장 및 사용되는 온도를 선택하여야 한다.

주. 이 온도는 대체적으로 20~25°C 범위에서 설정한다.

3) 가속노화온도 (TAA)는 시험하려는 재료의 특징을 고려하여 가속노화시험을 위한 온도를 선택한다. 가속 온도가 높을 수록 가속노화계수(AAF)값은 커지며, 가속노화시간은 줄어든다. 단지 가속노화시간을 최소화하기 위해 노화 온도를 높이지 않도록 주의해야 한다. 지나친 고온은 실시간이나 실 저장 온도에서는 나타나지 않을 수도 있는 영향을 재료에 미칠 수 있다(별표 2 참조). 노화 온도를 선택할 때는 다음의 사항을 고려하여야 한다.

(1) 가속노화온도(TAA)는 재료를 변형시키거나 포장이 뒤틀리지 않는 범위 내에서 선택하여야 한다. 조사 중인 재료의 온도 변화를 고려하여야 한다. 예를 들어, 가속노화온도(TAA)의 선택은 Tg 이하 최소 10°C가 되어야 한다.

(2) 더 높은 온도가 적당하다는 근거가 없다면 가속노화온도(TAA)를 60°C, 혹은 그 이하로 유지하여야 한다. 결정도 함량이나 활성 산소, 과산화수소 분해 등과 같은 비선형 변화요소가 있는 중합체의 경우는 더욱 그러하다.

주. 액체를 담고 있는 포장이나 다른 휘발성 성분을 시험할 때는 안전상의 이유로 더 낮은 온도가 요구된다.

(3) 재료의 특성 상 고온의 노화가 불가능할 때는 장기보존 시험을 실시하여야 한다.

▶▶ 가속노화계수(AAF)는 다음과 같이 결정한다.

멸균보호시스템의 물성변화를 실시간(RT, real time)환경에서 보관된 상태와 

동일수준으로 얻기 위해 추정 또는 계산된 시간의 비율

1) 일반적이고 전통적인 방법으로 노화계수를 계산하는 경우에는 Q10값을 2로 한 아레니우스 식을 사용한다.

주. 조사 중인 시스템이 문헌상에 충분히 특징이 잘 나타나 있다면 더 활동적인 반응율 계수, 예를 들어 Q10 값을 2.2-2.5 범위 값을 사용할 수 있다. 손상 정도와 특성은 반응계수와 가속노화온도가 정당한 범위에 유지되고 있음을 보증하기 위하여 문헌에서 보고된 것과 유사하여야 한다.

2) 가속노화계수(AAF) 산정은 다음 식에 따라 측정한다.

AAF = Q10[(TAA-TRT)/10] (1)

TAA ≡ 가속노화온도 (°C)

TRT ≡ 주변 온도 (°C)

주. 상세한 적용 예는 별표 2를 참조

3) 실시간 노화와 등가를 확립할 필요가 있는 가속노화시간(AAT)은 설정된(요구된) 사용기간(유효기간)을 AAF값으로 나누어 계산한다.

가속노화시간(AAT)=설정된 (RT)/AAF (2)

주. 시간과 온도를 나타내는 그래프는 별표3을 참조. 또한 샘플시험계획을 세울 때 별표 3의 식(1)과 (2)를 사용한 계산 예를 참조할 것

4) 조사 중인 포장에 관한 정보가 거의 없을 때에는, 특정 초안에 대한 적절한 노화계수를 선택하기 위해 상기 지침을 사용 한다. 이 방법은 매우 짧은 사용기간(유효기간)을 보일 수 있기 때문에 제조업체의 위험 부담이 클 수 있다. 그러나 더 정확하고 활동적인 사용기간(유효기간) 예측은 쉽게 얻을 수 없기 때문에 지속적인 안전성을 최대화하기 위해 신중을 기해야 한다.

▶ 단계별 가속노화 시험방법

1) Q10 값을 선택한다.

Q10이란 온도 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수값을 선택한다

2) 사용기간(유효기간)을 설정한다.

3) 영점 시간을 포함하여 노화 시험시간 간격을 설정한다.

4) 시험조건, 보관 장소 온도(TRT), 가속노화온도(TAA)를 설정한다.

5) 습도조건이 사용되는 경우 상대습도 조건과 허용공차를 설정한다.

6) Q10, TRT, TAA를 사용하여 가속노화 시험기간을 측정한다.

7) 포장 재료의 특징, 접합강도, 완전성 시험, 시료수, 허용 기준을 설정한다.

8) TAA에서 시료를 노화시키고, 동시에 실시간 노화 상태(TRT)에서 시료를 두어 노화시킨다.

9) 초기 포장의 필요조건과 비교하여 가속노화 후의 포장 상태, 예를 들어 포장 봉합 강도, 포장 완전성 등을 평가한다.

10) 초기 포장의 필요조건과 관련하여 실시간 노화 후의 포장 및 포장수행 상태를 평가한다. AAF 방법은 포장의 장기 수행을 평가하기 위한 간단하고 전통적인 기술이나 모든 가속노화 기법들은 장기보존시험 자료로 확인되어야 한다.

http://www.law.go.kr/admRulSc.do?tabMenuId=tab107&query=%EC%9D%98%EB%A3%8C%EA%B8%B0%EA%B8%B0#liBgcolor31

경제협력개발기구(OECD)로부터 비임상관리기준(GLP)을 준수하는

OECD 회원국의 비임상시험 실시기관에서 발급한 시험자료 인정

< OECD 회원국 현황 (34개국, ‘16년 현재) >

그리스 네덜란드 노르웨이 뉴질랜드 덴마크 독일 

룩셈부르크 미국 멕시코 벨기에 스웨덴 스위스 스페인 

슬로바키아 슬로베니아 아일랜드 아이슬란드 에스토니아 영국 오스트리아 이스라엘 이탈리아 일본 

체코 칠레 캐나다 터키 포르투갈 폴란드 프랑스 핀란드 한국 헝가리 호주

대표적인 GLP 기관

TOXiKON(미국) - NAMSA(미국) - Nelson Laboratories. Inc.(미국) - BIOMATECH(미국) -

EUROFINS BIOLABs, (이탈리아) - EVIC BIO (프랑스) -

Charles River Laboratories Preclinical Services Ltd(영국 , 아일랜드)

mdt Medical Device Testing GmbH(독일) - Medical Deivce Services-Dr. ROSSBERGER(독일)

Hatono Research Institute(일본)

만약에 GLP기관이 안보인다면 여기들어가서 기관이 있는지 확인하고 

해당국가 사이트에서 찾아보도록 하자

예를들면 멕시코 기관 EMA에서 시험한 성적서가 있다고 하면 멕시코 GLP는 이렇게 확인하도록 하자

https://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/contact-points-working-group-on-good-laboratory-practice.htm

경제협력개발기구로부터 인정받은 비회원국의 비임상시험 실시 기관에서 발급한 시험자료 인정

▶ 비회원국인데도 인정해주는 곳들

- OECD 비회원국 상호 인정 국가(7개국):

싱가포르, 브라질, 인도, 대만, 남아프리카공화국, 아르헨티나, 말레이시아

* 의료기기분야 GLP 인증 여부, 적용범위, 시험항목 등 확인

** 아르헨티나: 산업용 화학물질, 살충제와 살균제에 대해서만 시험자료 상호 인정 적용

*** 대만: 임시적으로 시험자료 상호 인정 적용
예) 대만 GLP 인정기구(TAF)에서 발행한 GLP Certificate

[출처] 의료기기 생물학적 안전성 통합 가이드라인