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번호

자료 종류

1

개발 경위, 측정 원리ㆍ방법 및 국내외 사용현황에 관한 자료

2

원자재 및 제조방법에 관한 자료

3

사용목적에 관한 자료

4

저장방법과 사용기간 또는 유효기간에 관한 자료

5

제품의 성능을 확인하기 위한 다음 각 목의 자료

가

분석적 성능시험에 관한 자료

나

임상적 성능시험에 관한 자료

다

품질관리 시험에 관한 자료

라

표준물질 및 검체보관 등에 관한 자료

6

체외진단용 의료기기의 취급자 안전에 관한 자료

7

이미 허가받은 제품과 비교한 자료

[별표2]

고분자의

가속노화시험예

(1)

그림 1은 특정 멸균 보호 시스템이 상온에서의 1년간 노화와 동등하기 위하여 필요한 가열노화 온도(°C)를 나타내고 있다.

그림 1. 멸균보호시스템 사용기간(유효기간) 시험계획 예시

▶ Q10=2일 경우에 1차 화학반응에서의 통용적으로 사용되는 속도상수

Q10이 1.8, 2.0, 3.0 등이 있는데 2.0으로 선택하였을 때

온도가 높을 수록 가속시간이 줄어드는 것을 확인할 수 있다.

(2)

멸균 보호 시스템에서의 보관기간 시험계획의 예시는 다음과 같다

가

AAF를 추산해서 선택한다. 예를 들어, Q10 = 2 (그림 1 참조)

나

설정하려는 사용기간(유효기간)에 상응하는 노화시간 시점을 선택한다.

(예 : 2년과 3년에서의 노화시간 시점)

재료 및 멸균보호시스템의 물성에 대한 노화효과를 특성화 할 때 경향을 참조하는 것이

도움이 된다. 가속노화시간은 최소 하나이어야 하고,

설정하려는 사용기간(유효기간)과 동등한 시간으로 설정되어야 한다.

그러나 이렇게 하나의 시간을 적용하는 것이 실제 적용에 있어 적절하지 못하는 경우가

있어 최소 3개의 시점을 이용하여 경향을 파악하는 것이 필요하다.

▶ 가속노화가 시작전, 유효기간 중간, 최소 3개의 시점으로 확인을 해야 한다.

다

검증된 생산과정에 따라 시험시료를 만든다.

주. 영점시간(zero-time) 에서의 멸균보호시스템, 멸균, 그리고 가속노화는 실제 또는 가상 제품 없이 설정될 수 있다.

라

검증된 멸균공정을 사용하여 멸균보호시스템을 멸균한다. 멸균공정을 통해 재질 및 멸균보호시스템의 안정성이 영향을 받을 수 있다. 재료 및 멸균보호시스템은 최대 공정 환경 또는 노화시험을 하기 이전에 사용하고자 하였던 것만큼의 환경 또는 두 환경 모두를 적용한 환경에 노출되어야 한다.

마

시료준비(ASTM D4332 참조)

주. 멸균보호시스템의 성능시험은 의료기기가 보관팩에 포장되어 있는 경우에서의 보관, 취급, 판매 등 장기간 효과를 결정하기 위한 노화 프로토콜의 한 부분으로 수행되어야 한다. 성능 시험을 노화 이전 또는 이후에 할지에 대한 사항은 제품의 선적이전 병원보관창고에서 보관될지 제조시설창고에서 보관될지에 따라 달라진다. 포장강도, 찢겨짐 또는 충격 저항 등 이미 알고 있는 멸균보호시스템의 실패 또는 성능한계가 적절히 문서화되어 있고 특별한 목적 제품에 맞는 경우, 물리적 시험자료로 충분하다.

바

장기보존시험 및 가속노화시험을 실시한다. 가속노화시험 시 시료는 설정된 가속노화온도에서 식(1)에 따라 계산된 가속노화시간동안 보존한다. 여기서 AAF는 가속노화계수이고 AAT는 가속노화시간이다.

예를 들어, Q10 = 2이고, 주변온도가 23도, 시험온도가 55도 인 경우

AAF = 2.0(55-23)/10 = 2.03.2 = 9.19

AAT = 365일/9.19 = 39.7일(사용기간(유효기간) 12개월에 대한 가속노화조건)

주. 습도효과는 포장시스템의 디자인성능평가 시험의 일부로 평가될 수 있다. 노화 프로토콜에서 습도 사용에 대해서는 별표 3을 참조할 것.

사

가속노화 이후의 멸균보호시스템의 성능을 멸균보호시스템 요구사항과 비교하여 평가한다.

1)

가속노화 결과가 시험기준에 만족될 경우 잠정적으로 제품의 사용기간(유효기간)은 장기보존시험의 결과에 따라 검증될 수 있다.

2)

가속노화 결과가 시험기준에 만족되지 못한 경우 제조공정을 조사하고 해당 의료기기나 멸균보호시스템을 재설계하여 좀 더 짧은 사용기간(유효기간)에서 검증을 시도해 보거나 실시간 노화결과를 기다려 본다. 장기보존시험 결과가 타당할 경우 사용기간(유효기간)은 검증된 것이다. 이러한 경우 가속노화 프로그램은 실제보다 가혹하게 설정된 것이다.

아

실시간 노화 이후의 멸균보호시스템 성능을 멸균보호시스템의 요구사항과 비교하여 평가한다.

1)

장기보존시험 결과가 시험기준에 만족될 경우 멸균보호 시스템의 사용기간(유효기간)은 검증된 것이다.

2)

장기보존시험 결과가 시험기준에 만족되지 못한 경우의 사용기간(유효기간)은 성공한 실시간 노화시험의 보다 짧은 사용기간(유효기간)으로 설정하여야 한다. 제품이 가속 노화데이터에 따른 위험조건으로 시장에 공급되는 경우, 세밀한 조사를 시행하여 문서화하고 적절한 조치가 이루어져야 한다.

재료의 특성

가속노화 이론과 그 적용은 포장 재료 성분과 직접적으로 관련이 있다.

가속노화시험의 결과에 영향을 미칠 수 있는 다음의 재료물성 등을 고려하여야 한다.

1) 성분

2) 형태(유리, 비결정질, 반결정체, 고결정체, % 결정도 등)

3) 온도 변화 (Tm, Tg, Tα) m= 용융온도/g= 유리전이온도 / a=알파온도  혹은 열변형온도

4) 첨가물, 가공 첨가제, 촉진제, 윤활유, 잔류 용매, 혼합물

설계 지침

1

초기 노화 요소들의 적절한 적용여부를 확인하기 위해 의료 기기 및 포장 재료의 특성에 기초한 한계 온도를 고려해야 한다.

사용된 온도는 포장 재료의 특성과 요구된 저장 상태에 기초해야 한다.

재료의 특성과 성분은 가속노화 한계온도를 설정하는 요소이다.

온도 선택은 재료의 어떠한 물리적 변형도 일어나지 않도록 제한하여야 한다.

2

보관장소 또는 주변 온도 (TRT)는 실제 제품의 저장 및 사용되는 온도를 선택하여야 한다.

이 온도는 대체적으로 20~25°C 범위에서 설정한다.

3

가속노화온도 (TAA)는 시험하려는 재료의 특징을 고려하여 가속노화시험을 위한 온도를 선택한다.

가속 온도가 높을 수록 가속노화계수(AAF)값은 커지며, 가속노화시간은 줄어든다.

단지 가속노화시간을 최소화하기 위해 노화 온도를 높이지 않도록 주의해야 한다.

지나친 고온은 실시간이나 실 저장 온도에서는 나타나지 않을 수도 있는 영향을 재료에 미칠 수 있다(별표 2 참조). 노화 온도를 선택할 때는 다음의 사항을 고려하여야 한다.

(1)

가속노화온도(TAA)는 재료를 변형시키거나 포장이 뒤틀리지 않는 범위 내에서 선택하여야 한다. 조사 중인 재료의 온도 변화를 고려하여야 한다. 예를 들어, 가속노화온도(TAA)의 선택은 Tg 이하 최소 10°C가 되어야 한다.

(2)

더 높은 온도가 적당하다는 근거가 없다면 가속노화온도(TAA)를 60°C, 혹은 그 이하로 유지하여야 한다. 결정도 함량이나 활성 산소, 과산화수소 분해 등과 같은 비선형 변화요소가 있는 중합체의 경우는 더욱 그러하다.

(주석) 액체를 담고 있는 포장이나 다른 휘발성 성분을 시험할 때는 안전상의 이유로 더 낮은 온도가 요구된다.

(3)

재료의 특성 상 고온의 노화가 불가능할 때는 장기보존 시험을 실시하여야 한다.

가속노화(AA)

Accelerated aging

실시간노화를 단축된 시간 내에서 재현하기 위해 상승된 온도(TAA)에서 시료를 보관하는 것

가속노화계수(AAF)

accelerated aging factor

멸균보호시스템의 물성변화를 실시간(RT, real time) 환경에서 보관된 상태와 동일수준으로 얻기 위해 추정 또는 계산된 시간의 비율

가속노화계수 결정

일반적이고 전통적인 방법으로 노화계수를 계산하는 경우에는 Q10값을 2로 한 아레니우스 식을 사용한다.

조사 중인 시스템이 문헌상에 충분히 특징이 잘 나타나 있다면 더 활동적인 반응율 계수,

예를 들어 Q10 값을 2.2-2.5 범위 값을 사용할 수 있다.

손상 정도와 특성은 반응계수와 가속노화온도가 정당한 범위에 유지되고 있음을 보증하기 위하여 문헌에서 보고된 것과 유사하여야 한다.

가속노화계수(AAF) 산정은 다음 식에 따라 측정한다.

AAF = Q10[(TAA-TRT)/10] (1)

TAA ≡ 가속노화온도 (°C)

TRT ≡ 주변 온도 (°C)

상세한 적용 예는 별표 2를 참조

실시간 노화와 등가를 확립할 필요가 있는 가속노화시간(AAT)은 설정된(요구된) 사용기간(유효기간)을 AAF값으로 나누어 계산한다.

가속노화시간(AAT)=설정된 (RT)/AAF (2)

시간과 온도를 나타내는 그래프는 별표3을 참조. 또한 샘플시험계획을 세울 때 별표 3의 식(1)과 (2)를 사용한 계산 예를 참조할 것

조사 중인 포장에 관한 정보가 거의 없을 때에는, 특정 초안에 대한 적절한 노화계수를 선택하기 위해 상기 지침을 사용 한다.

이 방법은 매우 짧은 사용기간(유효기간)을 보일 수 있기 때문에 제조업체의 위험 부담이 클 수 있다.

그러나 더 정확하고 활동적인 사용기간(유효기간) 예측은 쉽게 얻을 수 없으므로 지속적인 안전성 최대화하기 위해 신중을 기해야 함

가속노화시간(AAT)

가속노화시험이 진행되는 시간

가속노화시간을 산정하는 습도계수는 가속노화시험에는 적용되지 않음

극한의 온도 및 습도환경은 전반적인 멸균보호시스템의 관점에 해당될 수 있다.

그러나 이러한 사항은 별도의 시험에서 평가되어야 하며 재질의 노화와는 상관관계가 없다.

가속노화시험에서의 습도를 사용하는 상세사항은 별표 3을 참조할 수 있다.

가속노화온도(TAA)

Accelerated aging temperature

노화시험이 실시되는 때의 상승된 온도를 말하며, 추정되는 저장온도, 사용온도 또는 두 가지 온도 모두를 근거로 한다.

주변온도(TRT)

저장조건을 나타내는 것으로서 실시간 노화(Real-time aging) 시료의 저장온도

실시간 노화(RT)

Real-time aging

실제 저장조건에서의 저장시간

실시간 동등(RTE)

Real-time equivalent

지정된 가속 노화조건이 동등하다고 예측되는 실시간 노화량

영점시간(t0)

Zero time

노화시험의 초기점

Q10

온도가 10°C 상승 또는 감소 시 노화계수

Q10 결정하는 것

다양한 온도에서 재질을 시험하고 온도 10℃ 변화에 대한 반응율 차이를 설정하는 것을 포함한다.

재질의 퇴화에 대한 운동학적 모델링은 복잡하고 어려운 과정이며 이 규정에 포함되지 않는다.

온도

용융온도(Tm )

유리전이온도(Tg) Glass transition temperature

알파온도(Ta)-열변형온도

멸균보호시스템 사용기간

(유효기간)

sterile barrier system shelf life

멸균보호시스템이 실제 저장조건 또는 특정 저장조건에서 저장되어 유지되기를 기대하고 주요 성능에 관한 특성이 유지되기를 기대하는 실시간 값

일반사항

재질의 가속노화는 시간경과에 따른 물성의 가속변화, 제품의 안전성과 성능 또는 멸균보호시스템과 관련된 물성 등을 나타내야 함

노화시험에서 사용 재질 또는 멸균보호시스템은 상대적으로 단시간 내에 정규적인 환경에서의 조건보다 더 가혹한 조건으로 설정되어야 한다.

가속노화기술은 재질의 퇴화(Deterioaration)와 관련된 화학반응이 아레니우스 반응율 함수(Arrhenius reaction rate function)를 따른다는 가정에 기초를 두고 이 함수는 균질(homogeneous)과정에서 온도 10℃ 증가 또는 감소는 대략적으로 화학반응율의 2배 또는 1/2배가 변화된 결과를 가져옴을 말한다.(Q10)